妊娠高血压(pregnancy- induced hypertension syndrome,PIH) 是妊娠期常见的特发性疾病，其早发型重度子痫前期(early onset severe preeclampsia，ES- PE) 发病早，程度严重，是产科医师所面临的较为棘手的问题。目前临床上以妊娠32周作为ES- PE 的界定值。如何对ES- PE 进行预防、监测，以最大限度降低其危险性，已成为世界范围内临床医师关注的热点之一。近年国内外许多学者对于ES- PE 的发病机制进行了研究，现综述如下。
1 胎盘与ES- PE
胎儿- 胎盘的生长发育主要取决于细胞滋养细胞（Cytotrophoblast,CTB）分化和子宫胎盘血管网络的构建。正常妊娠期生理性血管重铸所导致的低阻力动脉系统的建立，保证了胎儿生长对血流增加的需要。其整个过程包括滋养细胞的粘附，基质的溶解和细胞的迁移，其中基质的溶解扫除了物理屏障，是侵蚀过程中的重要环节，滋养细胞本身并不能吞噬和溶解基质，但可分泌作用于细胞外基质的酶，这些酶包括：半胱氨酸蛋白酶、丝氨酸蛋白酶及基质金属蛋白酶
（MMP）。其中MMP 是降解蜕膜基质的重要酶类，它可降解几乎所有的基质成分。种植期子宫内膜腺上皮细胞和基质细胞高水平表达MMP- 9，合体滋养细胞也发现有MMP 的分泌。胎盘血管重铸障碍会造成胎盘血管网络生长发育不良，绒毛浸润障碍导致胎盘浅着床、缺氧的病理性改变。Kadyrov 等观察胎盘着床部位子宫全层标本的形态学，发现ES- PE 患者的胎盘组织凋亡明显增加，滋养细胞侵入受限，胎盘着床较浅，螺旋小动脉狭窄。
滋养细胞具有内皮、免疫、神经、激素等多种细胞功能，产生多种血管活性物质，合成多种细胞因子，滋养细胞的生物学功能也受细胞因子影响，其中很多因子与ES- PE 的发生有密切关系。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor VEGF）是一种分泌糖基化多肽因子，主要由合体滋养细胞分泌，具有强烈的促血管生长及增加微血管通透性作用，能影响胎盘血管网形成及滋养细胞不全分化、浸润，是人体生理性新生血管网形成的重要因子。近年研究发现VEGF 异常表达与ES- PE 的发生具有密切关系。胎盘释放的VEGF 的可溶性受体（Soluble fms - like tyrosine kinase 1,SFLT- 1）增加，VEGF 和SFLT- 1 结合而被中和，使和内皮细胞膜VEGF 受体结合的游离VEGF 量减少。在血管生成的过程中，往往有多重血管生成因子的协同作用，但只有VEGF特异性的作用于内皮细胞。VEGF 表达下调，影响了滋养细胞的分化和增殖造成滋养细胞侵入功能障碍，从而影响螺旋小动脉的生理性变化，可能会引起胎盘血管构建的改变，胎盘血管面积下降，影响胎盘的血液供应，导致ES- PE 的发生。此外，作为VEGF 家族成员之一的胎盘生长因子（placentagrowth factor, PLGF），不仅具有诱导血管内皮增生迁移和激活作用，而且对滋养细胞的增殖等起调节作用。滋养细胞本身PLGF 的合成能力减弱也可使绒毛外滋养细胞的增殖和浸润能力减弱，血管重铸受阻，造成胎盘缺血、缺氧、导致ESPE的发生。Simmons等研究提出相反的意见，认为早发型重度子痫前期患者VEGF 水平不是降低而是升高。虽然各个报道结果相互矛盾，但可以明确的是ES- PE 的发生与VEGF 具有相关性。
2 免疫适应不良与ES- PE
从移植免疫学角度看，妊娠是一种成功的半同种移植。许多研究显示PE 患者经常伴有免疫改变。母胎免疫耐受机制的破坏导致母体对胎儿的免疫反应被认为是ES- PE 发病机制的关键。Fasl 为H 型跨膜蛋白，属TNF 超家族成员，主要表达于激活血T 细胞和自然杀伤细胞（NK）表面，也表达于免疫豁免部位如睾丸、角膜等处。人Fasl 主要功能是诱导Fas+细胞凋亡，高度表达的Fas 可造成对Fasl的封闭，使正常的免疫下调机制失效，间接反映了组织系统不同性质的损伤。Knox PG等研究表明：Fasl 大量存在于正常妊娠晚期胎盘，而ES- PE 患者胎盘绒毛滋养细胞Fasl 表达明显减少，类似于一些特殊的免疫豁免部位。子宫- 胎盘部位的细胞借助Fas/Fasl 系统对胎儿起保护作用。现代免疫学认为在器官移植中，供、受双方的白细胞人类抗原（Human leukocyte antigen,HLA）HLA 相容性越大，移植成功率越高。而在母胎界面上母胎HLA 相容性越大，那么母体就越不可能识别胚胎抗原，就不能产生封闭抗体，胚胎得不到封闭抗体的保护而遭排斥。YIE研究发现HLA- G 对维持母胎耐受、调节滋养层细胞侵润功能方面发挥着重要作用，其表达异常参与疫性疾病有关。母胎间的HLA- DR 共享率增加，相容性增大，使母体对胎儿抗原的识别能力弱，同时由于缺乏HLA- DR 抗原对母体免疫系统的刺激，使母体不能产生维持妊娠所必需的封闭抗体。结果一方面不能封闭进入母体内的胎盘抗原成分，形成早发型重度子痫前期的发病机制研究进展免疫复合物沉积在组织内造成损伤，另一方面由于不能与胎盘滋养细胞的表面抗原结合封闭抗体使其不能与母体细胞毒性抗原结合，而激活免疫吞噬系统T 淋巴细胞，从而引起细胞毒性损害，故母胎间HLA 抗原相容性越大越容易致病。
补体系统是免疫系统的一部分，母胎界面上的补体的激活在小鼠胎盘内引发强烈的炎症反应，并导致妊娠丢失，此现象可能在ES- PE 的发病机制中有一定作用。
3 ES- PE 与系统炎症反应
绒毛外滋养细胞对子宫动脉的损伤性侵入是ES- PE 发病的关键机制。已证实滋养细胞侵入不足常伴有巨噬细胞在螺旋动脉内及其周围的增多。Reister研究发现绒毛外滋养细胞杂交细胞凋亡率在含有色氨酸消耗液外援TNFα条件下的活化巨噬细胞共培养时增加，仅在色氨酸消耗液和抗TNFα- 受体Ⅰ液刺激下，巨噬细胞的凋亡前效应完全被抑制，数据显示：在胎盘床有巨噬细胞过度聚集能够限制绒毛外滋养细胞对螺旋动脉的侵入（通过TNFα的分泌和色氨酸缺乏共同对凋亡的调节），巨噬细胞的活化和参与到胎盘床的机制目前仍然不清，可能是ES- PE 发病的重要发病机制。此外，TNFα其受体TNFR 是妊娠过程中重要的免疫调节因子。研究发现TNFα大量存在于胎盘组织中，而羊膜绒毛及正常侵蚀性细胞滋养层上均有TNFR，分为p55,p75 二型。TNFα可通过p55TNFR 引起细胞凋亡，某些病理状态下过度表达的TNFα则可能造成胎盘组织的细胞损伤，说明TNFα及TNFαR 通过复杂的免疫学机制参与调节滋养层细胞凋亡的过程。正常情况下，滋养细胞的黏附和侵入保证了胚胎移植入子宫壁，并逐渐形成胎盘，滋养细胞执行上述正常生理过程有赖于其局部环境（涉及多种细胞因子、黏附因子等）的参与和控制。
研究证实胎盘合体滋养层细胞也可产生IL- 2，且在整个妊娠期均表达IL- 2。IL- 2 作用于胎盘中的IL- 2 受体（IL-2R）的母体或胎儿细胞。研究发现PE 患者妊娠晚期外周血中的IL- 2 含量明显升高，证实IL- 2 在致病中起作用，IL- 6主要位于胎盘合体滋养层细胞。IL- 6 与可溶性IL- 6 受体结合激活胎盘滋养细胞蛋白酶系统，促进人绒毛膜促性腺激素（hHCG）分泌和人胎盘生乳素(hHPL)的产生，此两种物质均是妊娠期胎盘滋养细胞增值分化必不可少的胎盘激素。可能由于IL- 6 mRNA 低值导致滋养细胞浸润表浅及胎盘血管形成障碍，而引起胎盘滋养层细胞缺血。另外IL- 6 低下使肿瘤坏死因子（TNF）生成增加，除引起滋养细胞损害外，还到达血循环及羊水中，造成母体血管内皮细胞损伤。IL- 10 来自单核细胞、T 细胞或母胎交界面的其他炎性细胞。体外试验证实妊娠各阶段的细胞滋养层细胞均产生IL- 10 ，在活检的胎盘组织中也查到IL- 10 mRNA 。
4 基因与ES- PE
对于ES- PE 的研究表明，它的易感基因可能与血管内皮细胞内一氧化氮合酶基因（eNos）、凝血因子V Leiden（FVL）基因、亚甲基四型甲酸还原酶（MTHFR）基因、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶（NADH）基因、脂蛋白脂肪酶（LPL）基因、印迹基因等有关。Reynir等研究发现，早发型重度子痫前期的发病与eNos 有密切关系。在eNos 作用下分泌出的一氧化氮（NO）具有维持正常妊娠血管张力和血流速度的作用，被认为是调节血管扩张最强的舒张因子。ES- PE 的患者外周血和胎盘NO 水平显著降低，引起平滑肌收缩、血管张力增加，出现ES- PE 的临床表现，提示产生NO 的eNos 基因是ES- PE 的易感基因。突变分子抗激活蛋白C（APC）的蛋白的溶解失活作用，保持潜在的促凝血作用，使机体处于高凝状态。这种突变是家族遗传倾向血栓疾病最常见的基因异常。凝血因子Ⅱ的前体是凝血酶原，是参与血栓形成的必需因子，该基因20210 位核苷酸位置发生G→A 转换后与血栓形成的易
感性有关。高同型半胱氨酸血症（HHCy 血清胱氨酸>15mmol/L）属于先天性高凝状态，长期以来认为是导致血管疾病的高危因子，HHCy 和重度子痫前期等血栓形成所致的关系已明确。E- PE 患者血中同型半胱氨酸（Hcy）增高，导致血中Hcy 水平升高的原因有饮食及遗传两个方面。饮食的原因主要是由于叶酸或维生素B12 缺乏造成的；遗传的因素胱硫醚β合成酶缺乏或MTHFR 活性降低，如果MTHFR 缺乏或活性降低将会造成Hcy 在血中堆积导致血管内皮损伤。
随着人类基因组计划全面完成，现代分子生物学技术、生殖免疫学和生殖遗传学等学科的交叉发展，在分子和细胞水平上对ES- PE 的发病机制将有新的认识，也将为临床上有效治疗提供理论依据。（摘自中国现代医药杂志2007.1）
