新生儿遗传代谢病串联质谱筛查
一、什么是遗传代谢病？
遗传代谢病又称遗传代谢异常或先天代谢缺陷，是遗传性生化代谢缺陷的总称。是因维持机体正常代谢的某种酶、载体蛋白、膜或受体等的编码基因发生突变，导致其编码的产物功能发生改变，而出现相应的病理临床症状的一类疾病。它一部分病因由基因遗传导致，还有一部分是后天基因突变造成。
遗传代谢病单一病种发病率不高，但群体患病率颇高，估计约在1% -2%，目前已注册的遗传病已逾16380种。常见遗传代谢性疾病约30余种，总体发生率约为1/3000 -- 1/5000。根据发生机理不同，可以将遗传代谢病分为很多种类，但大多遗传代谢病的发病机制都是一致的，即由体内相应酶缺陷导致的。由于在相应的代谢步骤中酶功能的缺失，从而使正常代谢途径产生异常，导致有害代谢底物累积或必须代谢产物缺失，进而引发临床症状。
致病基因（父源） 致病基因（母源）
╲ ╱
患儿
↓
代谢缺陷
代谢底物蓄积 → 代谢产物减少
↓ ↓
毒性，危害人体 必须物质缺乏
二、遗传代谢病的症状和危害
遗传代谢病临床症状多样，可在各个年龄阶段发病，部分患者在新生儿期可出现喂养困难、食奶少、体重不增、少动、嗜睡、呕吐、黄疸延迟、脱水、皮肤皮疹等，常规治疗往往效果不佳。除少数外，大部分缺乏特异的临床症状和体征，常见的临床特点有：
1、无明显原因反复呕吐、难以纠正的酸中毒、低血糖；
2、顽固性癫痫，常规抗癫痫药物治疗效果不佳；
3、“顽固性湿疹“或其他皮肤病，头发皮肤色素变浅或明显色素沉着；
4、尿液有特殊气味；
5、肝脾肿大，肝功能受损；
6、容貌及五官畸形，晶体脱垂，视力及听力障碍，骨骼发育异常；
7、智力、运动发育迟缓，停滞或倒退；
8、母亲有多次不良妊娠，流产，死胎。
由于临床病历少见，大多数代谢异常的婴儿，发病前和发病初期一般没有特殊临床症状和体征，家长很容易忽视！医生也难以通过常规手段确诊。但一旦出现明显异常表现，孩子身体和智力的损害已不可逆转，失去了最佳的救治时机，死亡率也很高，是导致儿童夭折或残疾的主要原因之一。
因此，新生儿疾病筛查非常有必要！
三、串联质谱技术
串联质技术目前已在多个发达国家和地区作为新生儿筛查的常规手段使用。利用高灵敏性、高特异性、高选择性和快速检测的串联质谱，可以对1个标本同时进行30-40多种遗传代谢病的筛查，包括氨基酸、有机酸和脂肪酸代谢异常，实现了“一次实验检测多种疾病”是目前非常高效、便捷的筛查方法。
目前欧美等国家已经普及串联质谱疾病筛查方案，国内上海、广州、浙江、山东等地也开始普及。利用串联质谱进行筛查，可以更早、更有效的发现遗传代谢性疾病，结合有效治疗，在孩子表现出临床症状之前，使其体内代谢水平得到良好控制，从而保证正常的发育生长，生活和学习。
四、串联质谱筛查的新生儿48项遗传代谢病
表1 有机酸血症类遗传代谢病 | |
序号 | 疾病名称（酶或缺陷） |
1 | 异戊酸血症 （异戊酰辅酶A脱氢酶） |
2 | 戊二酸血症 I 型 （戊二酰辅酶A脱氢酶） |
3 | 3－羟基－3－甲基戊二酸血症（3－羟基－3－甲基戊二酰基－辅酶A裂解酶） |
4 | 多种辅酶A羧化酶缺乏 症（全羧化酶合成酶、生物素酶） |
5 | 甲基丙二酸血症 （甲基丙二酰辅酶A变位酶） |
6 | 甲基丙二酸血症 （腺苷钴胺素合成酶） |
7 | 甲基丙二酸血症 合并同型半胱氨酸血症（MMA变位酶及MTHF甲基转移酶） |
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症（MMADHC蛋白、MMACHC蛋白等） | |
8 | 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症（3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶，α，β） |
9 | 丙酸血症（丙酰辅酶A羧化酶） |
10 | β酮基硫解酶缺乏症（ β酮基硫解酶） |
11 | 丙二酸血症 （丙二酰辅酶A脱羧酶） |
12 | 异丁酰甘氨酸尿症 （异丁酰基－辅酶A脱氢酶） |
13 | 2-甲基-3-羟基丁酸血症（2-甲基-3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶） |
14 | 2 -甲基丁酰甘氨酸尿症（2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶） |
15 | 3-甲基戊烯二酸血症（3甲基戊二烯二酰辅酶A水解酶） |
16 | 乙基丙二酸血症 |
表2 脂肪酸氧化缺陷类遗传代谢病 | |
序号 | 疾病名称（酶或缺陷） |
1 | 中链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（中链酰基辅酶 A 脱氢酶） |
2 | 极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（极长链酰基辅酶 A 脱氢酶） |
3 | 长链羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（长链 -3- 羟脱氢酶） |
4 | 三官能团蛋白质缺乏症（三官能团蛋白 [ɑ，ß 亚基 ]） |
5 | 原发性肉碱缺乏症 |
6 | 短链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（短链酰基辅酶 A 脱氢酶） |
7 | 戊二酸血症Ⅱ型（电子转移黄素蛋白 [ETF;ɑ，β 亚基、ETFDH ]) |
8 | 短链左 -3- 羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（短链左 -3- 羟酰基辅酶 A 脱氢酶） |
9 | 中链酰基辅酶 A 硫解酶缺乏症（中链酰辅酶 A 硫解酶） |
10 | 肉碱棕榈酰转移酶缺乏症Ⅱ型（肉碱棕榈酰 II 型） |
11 | 肉碱 - 酰基肉碱的移位酶缺乏症（肉碱 - 酰基肉碱移位酶） |
12 | 肉碱棕榈酰转移酶缺乏症 I 型（肉碱棕榈酰 Ia 型） |
13 | 2，4- 二烯醇 - 辅酶 A 还原酶缺乏症（2，4 二烯醇 - 辅酶 A 还原酶） |
表3 氨基酸代谢障碍类遗传代谢病 | |
序号 | 疾病名称（酶或缺陷） |
1 | 高苯丙氨酸血症 |
2 | 枫糖尿病（支链 ɑ- 酮酸脱氢酶） |
3 | 高胱氨酸尿血症（胱硫醚 β 合成酶【CBS】） |
4 | 瓜氨酸血症Ⅰ型（精胺丁二酸合成酶） |
5 | 精胺丁二酸酶缺乏症（精胺丁二酸裂解酶） |
6 | 酪氨酸血症Ⅰ型（延胡索酰乙酰乙酸水解酶） |
7 | 高苯丙氨酸血症（变种，良性；苯丙氨酸羟化酶） |
8 | 酪氨酸血症Ⅱ型（酪氨酸转氨酶） |
9 | 生物碟呤生物合成病（6- 丙酮酰四氢蝶呤合成酶） |
10 | 高精氨酸血症（精氨酸酶） |
11 | 酪氨酸血症Ⅲ型（4- 羟基 - 苯基 - 丙酮酸氧化酶） |
12 | 生物碟呤的再生障碍（二氢蝶啶还原酶） |
13 | 高蛋氨酸血症（甲硫氨酸腺苷三磷酸钴胺素腺苷转移酶） |
14 | 瓜氨酸血症Ⅱ型（天冬氨酸谷氨酸载体【柠檬酸】） |
15 | 高鸟氨酸血症－高血氨症－高同型瓜氨酸尿症综合症 |
16 | 高脯氨酸血症 |
17 | 非酮性高甘氨酸血症 |
18 | 鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症 |
19 | 氨甲酰磷酸合成酶缺乏症 |
